Metanol ve etilen glikol antifirizlerde, kaçak üretilen içkilerde, oto cam yıkama solüsyonlarında, çözücülerde, temizleyicilerde, yakıtlarda ve farklı endüstriyel ürünlerde yüksek konsantrasyonlarda bulunan, oral, inhalasyon veya dermal yolla vücuda geçebilen, çok az miktarlarda alımları bile ciddi intoksikasyona yol açan alkol türevleridir. Bu tip intoksikasyonlardan sonra olayın kaza mı, intihar veya cinayet girişimi mi olduğu mutlaka yakından araştırılmalıdır. Ayrıca varsa olaydan etkilenen diğer kişilerin durumu tanı ve olayın aydınlatılması için ayrıntılı sorgulanmalıdır.
Bu alkol türlerinin alımdan itibaren 6-30 saatlik bir latent perioddan sonra metabolik asidoz, körlük ve ölüm gelişebilir.28 Bu nedenle hızlı tanı ve erken tedavi mortalite ve morbiditenin önlenmesi için çok önemlidir. Bu zehirlenmeyi yönetecek klinisyenin metanol ve etilen glikol metabolizmasını, mevcut laboratuar testlerinin sınırlılıklarını ve tedavi seçenekleri ve endikasyonlarını iyi bilmesi gerekir. Aslında burada asıl ciddi zehirlenmeye yol açan ve esas olarak santral sinir sistemi sedasyonu yapan metanol ve etilen glikol’ün kendilerinden çok metabolitleridir. Metanol metaboliti formik asit ve etilen glikol metabolitleri glikolik asit, glikol aldehid ve oksalat asıl toksik etkiden sorumludur.
Toksik doz
Metanol ve etilen glikol’ün 1 g/kg veya toplamda 20-150 gr (30-240ml) oral yolla alımları tedavi yokluğunda letal kabul edilirken, bir çay kaşığı yutulmaları bile ciddi toksisiteye neden olabilir. Minimum toksik doz ise yaklaşık 100 mg/kg veya toplamda 8 gr’dır. Soluma veya dermal temas ile nadiren toksisite gelişir, ancak yoğun deri maruziyeti veya inhalasyon ile serum metanol düzeylerinin yükseldiği gösterilmiştir. Metabolitlerinin 20 mg/dl’nin (metanol 6 mmol/L, etilen glikol 3 mmol/L) üzerindeki plazma düzeylerinde ise spesifik hedef organ hasarı oluşabilir.
Eliminasyon
Diğer birçok alkol türevi gibi, metanol ve etilen glikol de oral alımdan sonra hızla ve tamamen emilip, pik serum alkol konsantrasyonlarına 1 ila 2 saat içinde ulaşırlar. Alkol dehidrojenaz (ADH) ve aldehit dehidrojenaz yoluyla iki aşamada metabolize olarak, toksik metabolitlerine dönüşürler. Metanol, tedavisiz durumlarda aşırı dozu takiben yaklaşık saatte 8.5 mg/dL (2.7 mmol / L) elimine olurken, etilen glikol’ün ise, tedavi verilmediğinde tahmini serum yarılanma ömrü 3 ila 9 saat arasındadır.
Etanol veya fomepizol gibi ADH antagonisti verilerek tedavi uygulanan olgularda ise karaciğer oksidasyonu inhibe edilerek bu alkol türlerinin metabolizması ve eliminasyonu değiştirilir. Bu durumda eliminasyon dramatik bir şekilde yavaşlar. Metanol’ün eliminasyonu pulmoner ve renal yollara kayarak yarılanma ömrü 48 ila 54 saate uzarken, etilen glikol’ün eliminasyonu neredeyse tamamen renal yolla olur ve yarılanma ömrü en az 14 saat uzar. Böylelikle toksik metabolitlerin pik plazma düzeyleri düşürülüp, hedef organ hasarı engellenir. Ayrıca metanolün toksik metaboliti olan formatın eliminasyonunda tetrahidrofolatın kısmen etkili olduğu ve folik asit uygulaması ile hızlandığı düşünülmektedir. Etilen glikol metaboliti olan glikolatın küçük eliminasyon yollarında ise piridoksin ve tiamin rol oynamaktadır ancak bu vitaminlerin metabolizmayı hızlandırıp hızlandırmadığı bilinmemektedir.
Klinik Bulgular
Ciddi miktarda metanol veya etilen glikol almış hastaların ilk bulguları çoğunlukla etanol zehirlenmesine benzer şekilde sarhoşluk ve sedasyon gibi hafif merkezi sinir sistemi etkileridir. Sonrasında ana alkolün toksik metabolitlerine dönüşmesiyle olgularda koma, nöbet, taşipne ve hipotansiyon gibi daha ciddi bulgular gelişmeye başlar. Afferent pupiller defekt (asimetrik pupill reaksiyonu) metanol zehirlenmesinin bir işaretidir. Ayrıca bu olgularda göz bakısında midriyazis, retinal ödem ve optik disk hiperemisi de görülebilir. Metanol veya etilen glikol alımıyla beraber etanol alımı da söz konu ise bulguların görülmesi gecikebilir. Bu zehirlenmelerde genel olarak görsel bulanıklık ve körlük şikayetleri metanol zehirlenmesini düşündürürken, yan ağrısı, hematüri ve oligüri, etilen glikol zehirlenmesini akla getirir.
Metanol metaboliti formik asit, iskemik veya hemorajik bazal ganglion hasarı yaparak merkezi sinir sistemi patalojileri yaratırken, retinal hasar yaparak kalıcı körlüğe neden olabilir. Ayrıca formik asit, kardiyak aritmi, pankreatit ve konvulziyona neden olur. Etilen glikol metabolitlerinden oksalat, kraniyal sinir felçlerine, dirençli hipokalsemiye, tetaniye ve böbrek tübülüs obstrüksiyonuna neden olurken, glikolat, böbrek tübüllerinde hasar yaparak oligüri ve hematüri yapar. Bu olgularda ilerleyen süreçte serebral herniasyon ve reverzibl oligürik veya anürik akut böbrek yetmezliği başta olmak üzere multiorgan yetmezlikleri gelişir.
Bu olgularda toksik asit metabolitlerin birikimiyle doğrudan ilişkili artmış anyon açıklı ciddi metabolik asidoz gelişir. Asidemi, toksik metabolitlerin hücrelere penetrasyon yeteneğini arttırarak hedef organ hasrını ağırlaştırır, toksik metabolitlerin idrardan renal epitel boyunca yeniden emilmelerini sağlar ve merkezi sinir sisteminin daha da baskılanmasına neden olur.
Tanı
Tanı için öncelikle maruz kalınan orijinal kaynak ve miktar belirlenmeye çalışılmalıdır. Bunun için orijinal kaynağın kendisi ayrıntılı bir şekilde incelenmeli ve hasta, hasta yakını ile olaya tanık olmuş diğer kişilerden ayrıntılı bir öykü alınmalıdır. Bu olgularda serum metanol ve etilen glikol ölçümünün her zaman mümkün olmayabileceği unutulmamalı, gerektiğinde klinik şüphe ve mevcut laboratuvar verilerine dayanarak tanıya gidilmeli, toksik ajanların serum düzeylerini görmek için tedavi ertelenmemelidir.
Bakılabiliyorsa kan metanol veya etilen glikol kan düzeyi bakılmalı, düzeyin 20 mg/dl’nin üzerinde ölçülmesi durumunda derhal tedaviye başlanmalıdır. Ayrıca metanol veya etilen glikol zehirlenmesi kuvvetle düşünülen olgularda osmolar açığın 10 m Osm/kg H2O üzerine çıkmış olması ve asidoz (pH <7.3 veya HCO3 <20 mEq/L) varlığı tanı ve tedaviye başlamak için yeterli kabul edilir. Burada kan laktat düzeyinin artması önemli bir bulgudur.
Bu hastalardan genel olarak kan gazı, kan elektrolitleri, karaciğer ve böbrek foksiyon testleri, serum etanol, metanol, etilen glikol ve izopropil alkol düzeyleri alınmalı ve plazma osmolaritesi hesaplanmalıdır. Bununla birlikte ayırıcı ve ek tanılar açısından kan parasetamol ve asetil salisilik asit düzeyi, ergen kız çocuklara beta-HCG düzeyi, elektrokardiyografi ve idrarda yasadışı madde taraması istenmelidir.
Tedavi
Diğer tüm zehirlenmelerde olduğu gibi öncelikle hastanın hızlıca vital bulguları değerlendirilmeli, hava yolu, solunumu ve dolaşımını güvence altına alınmalıdır.32 Hasta entübe edilmek zorunda kalınırsa ve ciddi metabolik asidoz (pH <7.1) varsa veya bundan şüpheleniliyorsa, hiperventile edilmelidir.
Çok miktarda metanol veya etilen glikol alımı sonrası, ilk 1 saat içinde nazogastrik tüp ile yapılacak mide aspirasyonun kısmi faydası olabileceği belirtilmekle birlikte, genel olarak toksik alkol zehirlenmelerinde gastrik lavaj, kusturma ve aktif kömür uygulamalarının yeri yoktur.
Bu olgularda ADH inhibisyonu tedavinin en önemli basamağıdır ve ana alkolün asıl ağır klinikten sorumlu asit metabolitlerine dönüşümünü engeller. ADH inhibisyonu için tercih edilen antidot fomepizol’dür. ADH’nın fomepizole afinitesi etanol’den 8000 kat daha fazladır. Metanol veya etilen glikol kan düzeyinin 20 mg/dl’nin üzerinde olan veya metanol veya etilen glikol zehirlenmesinin kuvvetle düşünüldüğü osmolar açığın 10 m Osm /kg H2O üzerine çıktığı ve asidoz’un (pH <7.3 veya HCO3 <20 mEq/L) olduğu olgulara tedavi derhal başlanmalıdır. Bu hastalarda Fomepizol 15 mg / kg IV yükleme dozu ardından her 12 saate bir 10 mg/kg olacak şekilde toplam 4 doz uygulanır. Hasta bu rejimden sonra daha fazla tedaviye ihtiyaç duyarsa, dozu her 12 saatte bir 15 mg/kg’a yükseltilmelidir. Fomepizol tedavisi kan pH’ı normal olana ve serum alkol konsantrasyonu 20 mg/dL’nin altına düşünceye kadar sürdürülmelidir. Fomepizolün uygulanması kolaydır ve ciddi yan etkisi nadirdir.
Fomepizol’ün bulunamadığı durumlarda, ADH inhibisyonu için etanol kullanılabilir. ADH’nın etanole afinitesi metanol ve etilen glikolden 10 kat daha fazladır. Damardan verilecekse %10 etanol çözeltisi %5 dekstrozlu sıvı içersinde 10 ml/kg en az bir saate yükleme ve ardından 1 ml/kg/saat sürekli infüzyon şeklinde devam edilir. Burada etanol serum düzeyinin 100-150 mg/dl arasında olması hedeflenmelidir. Damardan etanol tedavisi, uygulanması zor olan, sık sık test istenip (1-2 saate bir) doz ayarlanması gerektiren, damarları tahriş edebilen, oligürük hastalarda sıvı dengesini bozabilen, bilinç düzeyini bozduğu için aspirasyon riskini artıran sıkıntılı bir yöntemdir. Bu açılardan hastanın yakın takibi gerekir. Tıbbi amaçlı etanolün mevcut olmaması durumunda, etanol oral yoldan da uygulanabilir. İnsan tüketimine yönelik damıtılmış alkoller yüzde 20’lik bir solüsyona seyreltilerek uygulanmalıdır. Oral veya nazogastrik sonda ile verilecekse %20 etanol çözeltisi 5 ml/kg yüklemeden sonra 0,5 ml/kg/saat hızında verilmelidir. Burada amaç serum etanol düzeyini 100 mg/dl’nin üzerine çıkarmaktır. Etanol tedavisi, fomepizol tedavisinde olduğu gibi, zehirlenmeye yol açan toksik alkolün serum düzeyi 20 mg/dl’nin altına inene ve kan pH’ı düzelene kadar devam edilmelidir. Fomepizol tedavisi alan hastalara etanol tedavisi eklenmesinin bir faydası yoktur.
Metanol zehirlenmesinde folik asit ( her 4 saatte bir İV 1mg/kg, en fazla 50 mg), etilen glikol zehirlenmesinde tiamin (100 mg/gün İV) ve piridoksin (100 mg/gün İV) diğer tedavilere ek olarak verilebilir. Burada amaç toksik metaboliklerin toksik olmayan ürünlere metabolize olmasını arttırmaktır.
Bu hastalara verilmesi gereken bir diğer önemli tedavi, toksik etkileri ciddi şekilde arttıran metabolik asidozu düzeltecek sodyum bikarbonat’ır. Bu olgularda asidozun düzeltilmesi toksik metabolitlerin hedef organ penetrasyonunu azaltıp, idrardan renal epitel boyunca reabsorbsiyonunu düşürür. Sodyum bikarbonat tedavisi pH 7,3’ün altında olan hastalarda 1-2 meq/kg damardan 15 dakikalık yavaş bolus yapıldıktan sonra idame bikarbonat (Hedef HCO3 – mevcut HCO3 x kg x 0.4) % 5 dextrozlu sıvıya eklenerek verilip, kan pH’ı 7,35’nın üzerinde tutmaya çalışılır.
Ciddi toksikasyon bulguları olan hastalara hemodiyaliz uygulanması da düşünülmelidir. Bu olgularda hemodiyaliz hem toksik asit metabolitlerini hem de ana alkolleri hızla uzaklaştırmanın en iyi yöntemidir ve tedavide temel bir rol oynar. Bilinen veya kuvvetle şüphelenilen bir metanol veya etilen glikol alımı durumunda, ilaç seviyesinden bağımsız olarak yüksek anyon açıklı metabolik asidozu veya hedef organ hasarı (Görme problemleri, böbrek yetmezliği gibi) olan olgulara acil hemodiyaliz önerilmektedir. Burada acil hemodiyalize alınacak olguların metabolik asidozu seviyesi kesin tanı konulan olgularda pH <7.3, şüpheli olgularda kan pH <7.1 olarak kabul edilebilir. Bununla birlikte asidoz olmasa bile kan metanol veya etilen glikol düzeyinin 50 mg/dl’den fazla olması acil hemodiyaliz endikasyonu olarak kabul edilmektedir. Bu hastalarda diyalize zehirlenmeye yol açan toksik alkolün serum düzeyi 20 mg/dl’nin altına inene kadar devam edilmelidir. Hemodiyaliz esnasında fomepizolun verilme sıklığı 4 saatte bire çıkılmalı, son doz 6 saatten daha fazla zaman önce yapıldıysa hemodiyaliz başlangıcında ek bir doz verilmelidir. ADH inhibisyonu için etanol kullanılıyorsa, benzer şekilde hemodiyaliz sırasında doz ayarlaması yapılmalıdır. Burada ya etanol infüzyon hızı artırılır (sürekli infüzyonla damardan verilen %10’luk etanol 2,5-3,5 ml/kg/saat ‘e çıkılır) veya doğrudan diyalizata etanol eklenerek etanol serum düzeyi 100 mg/dl’nin üzerinde tutulmaya çalışılır. Periton diyalizi ve diğer sürekli renal replasman tedavi türleri toksik alkolleri ve metabolitlerini temizlemek için yetersizdir ve önerilmemektedir.
Eğer alınan miktar az ise, olay kaza sonucu oluşmuşsa, alınan ürün doğru bir şekilde tanımlanmışsa, hasta asemptomatikse ve kan gazı normalse bu durumda tedavisiz izlem yapılabilir. İzlemde hastanın kan gazı ve kan elektrolit düzeyleri 1-2 saate bir görülür. Alımdan sonraki 8 saat içinde semptom oluşmaz ve asidoz gelişmezse, toksik alkol zehirlenmesi dışlanır ve başka bir problem yoksa hasta taburcu edilebilir. Ancak metanol veya etilen glikol ile birlikte etanol de alınmışsa latent periyodu uzar (72 saate kadar) ve olgunun çok daha uzun süre takip edilmesi gerekir.
